新型冠狀病毒疫苗到底還有多遠?
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新型冠狀病毒疫苗到底還有多遠?

2020年01月29日 08:26:25
來源:21世紀經濟報道

1月28日下午,國家衛健委高級別專家組組長、中國工程院院士鐘南山在接受新華視點采訪時表示:“疫情什么時候達到高峰,很難絕對地估計。不過我想應該在一周或者十天左右達到高峰,不會大規模地增加了。”

他也同時指出:目前針對新型冠狀病毒感染肺炎尚未有一個完全有針對性的藥物。

事實上,在1月24日,浙江疾控中心生物安全三級實驗室成功分離到滴度高的新型冠狀病毒毒株,讓不少人看到了新型冠狀病毒疫苗和治療性藥物出現的“曙光”。隨后廣東省疾控中心也分離出了毒株。這些研究都有利于后續相關疫苗的研制、抗病毒藥物的篩選以及快速檢測試劑的研發。

但是,目前我們距離有效應對新型冠狀病毒的疫苗上市還很遙遠。

現在對抗新型冠狀病毒,最有力的武器仍然是廣大戰斗在一線的醫護人員的經驗和獻身精神,以及我們主動隔離切斷傳播的行為。

01疫苗會有,但絕不會短期內出現

1月26日,中國疾控中心主任高福在新聞發布會上回應記者相關提問時,保證新型冠狀病毒感染的肺炎疫苗研發肯定會成功,但疫苗研發是有規律的,需要先用動物做試驗,再做人體臨床試驗,每一步都需要時間。

1月28日晚央視《新聞1+1》節目上,李蘭娟院士表示,研制出新型冠狀病毒疫苗至少需要一個多月。而業內人士向21新健康記者表示,李院士所指的只是指科研層面上進入動物實驗成功的階段,真正實現疫苗問世、商業化量產,所需要的時間窗口遠比疫情撲滅更久。

抗病毒藥物或疫苗研究與其他疾病藥物開發一樣,需要長時間、高投入,也面臨各種各樣預料得到和預料不到的技術障礙。正如SARS已經過去17年,但我們尚未發現可靠的治療性藥物或有預防價值的藥物或疫苗,但這也不能阻止其成為各國科學家競相爭奪的“明珠。”

此前,俄羅斯和美國都宣布開展新型冠狀病毒疫苗的研發工作。

俄羅斯《消息報》22日稱,俄衛生部戰略規劃中心表示已經開始研制針對新型冠狀病毒的俄羅斯疫苗工作,實驗樣品研發需要3個月,疫苗整個研發周期可能至少需要6個月,而且需要大量資金。俄科學家稱,這將是俄衛生部門的一個優先項目,因為該病毒的未來狀況還無法預測。

美國國家衛生研究院(NIH)下屬過敏與傳染病研究院也表示,會開始研發針對新型冠狀病毒的疫苗。美國有線電視新聞網(CNN)表示,實驗室可能在幾個月后展開第一階段臨床實驗,一年后才能獲得疫苗。

由于此次新型冠狀病毒與SARS病毒有一定相似性,有專家稱,新型冠狀病毒的疫苗研制工作也可以借鑒SARS病毒疫苗研究的經驗。2003年非典爆發后,美國科學家花了約20個月才得到非典病毒的基因組序列。而此次新型肺炎爆發一個月左右,中國已經聯合他國科學家完成了對新型冠狀病毒的測序,并且成功分離出了高滴度的病毒毒株,對于后續防控工作有重要意義。

盡管對比17年前,我們在生物科技領域已經有了一定的長足的進步,但疫苗研發上漫長的臨床試驗以及量產之困,依然是橫亙在面前的難題。

02疫苗研發難在哪兒?臨床試驗漫長、量產也難

疫苗在實驗室研發階段,需進行毒株篩選、必要的毒株減毒、毒株對培育細胞基質適應及傳代過程中的穩定性研究,并探索工藝的質量穩定性、建立動物模型等諸多步驟。而分離病毒毒株,仍處于此過程中相當早的階段。

疫苗開發首先要確認疫苗的靶點,選擇抗原。如果是傳統的滅活疫苗,需要在足夠安全級別的實驗室來做病毒培養、滅活;如果是基因工程疫苗,則有兩大類:1、病毒載體疫苗,用病毒載體來遞送抗原;2、核酸疫苗,通過信使RNA或DNA來讓宿主表達抗原。

無論是滅活疫苗還是基因工程疫苗,首先都要在實驗室驗證疫苗的有效性。可以同時進行動物安全性評價,確認抗原可能的毒性。長毒研究至少要幾個月時間。

即使實驗室能在短時間內完成新型冠狀病毒疫苗的研發,也并不意味著有效疫苗馬上就能投入使用,在這之前,還有相當漫長的臨床試驗期。最理想的狀態,是一旦確定動物評價有效,GMP材料也完成,那么馬上就可以啟動臨床實驗了。但是,臨床材料生產和疫苗的有效性和安全性評價都是疫苗開發的瓶頸。

此外,實驗室階段的疫苗產量有限,想要真正實現量產仍需要攻克很多難關。

為了檢測疫苗的安全性和有效性,需要對實驗室研發的疫苗進行人體臨床試驗。該臨床試驗一般分為I、II、III期三個研究階段,整體完成一般需要5-10年。

I期臨床試驗出于初步考察人體安全性的目標,一般需要幾十至百位受試者。II期主要是進行疫苗劑量的探索研究,以及初步的有效性評價和考察進一步擴大人群后的安全性,一般需要幾百到上千位受試者。III期是為了全面評價疫苗的有效性和安全性,需要為數千到幾萬例的受試者。

對于突發流行病言,相應疫苗進入到II、III期臨床試驗時,疫情可能已經得到相當程度的控制,要獲得大量受試者有難度。這也是SARS疫苗上市面臨的一大難題。

2003年6月24日,世衛組織將中國大陸從疫區中除名。而直到2004年12月,我國自主研發的SARS疫苗I期臨床試驗才完成。這也就意味著,SARS疫苗要完成最后的III期試驗,必須有一個流行季節的過程,也就是非典疫情的再度爆發,而這顯然是所有人都不愿意看到的情況。目前,如果SARS再度爆發,疫苗可能在4-5年內面市,如果不再爆發,疫苗則會一直擱置起來,作為應急儲備。

同時,流行病毒還有著一定的變異可能,而應對變異病毒,原先研發的疫苗是否依然有效和安全,是個未知數。

此外,疫苗即使獲準進入市場,也并不意味著其就萬無一失,一些潛在問題可能在疫苗使用一段時間后才會顯現。

此前有業內人士指出:“現在這個新病毒能在哪些動物中傳播都不清楚,動物模型也就無從談起。這個病毒雖然結構簡單,但具有高度多樣性,變異也較快。即使找到關鍵抗原、能夠產生中和抗體,是否真能抵御感染也還需要臨床研究。以前曾發現兒童使用能產生中和抗體的RSV病毒疫苗,感染后反而病癥更嚴重,因為某些T細胞也被疫苗激活,從而令患者對病毒更加敏感。針對SARS和另一個叫作FIPV病毒的疫苗也在動物實驗或臨床試驗時出現類似情況。”

華東某疫苗研發人士也指出:“對于疫苗研發來說,即使是在國家在臨床試驗上開通綠色通道的情況下,仍需要面臨量產的挑戰。目前最常見的疫苗制備方法,第一步就是設計毒株,就是廣東疾控中心現在做的事情,但確定表達系之后進行動物試驗,即使火速進入臨床三期,能否供給到上萬人試驗需要的培養罐都是難題。”

03治療性藥物也很難

治療性藥物的開發同樣面臨很多技術難題。在制藥研發屆,90%以上進入臨床的藥物都以失敗告終,抗病毒藥物成功率并不比其他藥物更高。雖然病毒結構簡單、繁殖過程相對清楚,但找到高活性、高選擇性的抑制劑也需要有人提供大規模化合物庫、有人建立整個篩選優化平臺,這都不是一年半載能完成的事情。

有了化合物庫,也不一定能篩到優質先導物,SARS幾個主要靶點的配體現在還都在uM水平(需要提高上百倍活性)。想建立優化平臺也不是馬上就能找到,HCV的藥物研發出現突破,是依賴一個叫做復制子測試的發明。即使有了靠譜的臨床候選藥物,在現在如此緊張的環境下設計臨床試驗、招募合適患者也是個現實問題。每年出現一次的流感病毒也令很多人死亡,但目前幾個藥物的效果都非常一般。并非制藥界不想找到更好的藥物,而是現在的技術就這個水平。

還有一個重要因素,是需要考慮研發的經濟因素

整個制藥界對傳染病藥物、尤其這種突發傳染病藥物開發的忽視,是因為市場需求難以預測,導致廠家不愿投入。

雖然消費多少蝙蝠、冠狀病毒才會傳染到人難以預測,但藥物的專利時間是非常明確的,廠家不會讓專利在沒有患者的時間里虛度光陰。專利有限保護期決定了藥物要為一個已經存在的市場服務,而不是一個不知什么時候才會出現的市場,盡管存在一個喜歡吃野生動物的奇怪人群。

不過也有研發人員指出,此次新冠事件也提醒了我們加強本國新藥研發能力的重要性,如果這種疾病每十幾年在美國出現一次,或許新藥產出速度會快一點。要應對自己國家特有的疾病,就不能依賴于只盯著美國市場的跨國制藥企業,提升自主藥物研發能力迫在眉睫。

有效藥物和新型冠狀病毒疫苗的上市,離我們依然相當遙遠。我們對于新型冠狀病毒的防治依然不能松懈,要做好個人防護工作,切斷傳播途徑,增強個人體質,養成良好的飲食習慣。

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